20年前，肿瘤的治疗方式仅有手术，放疗，化疗。近十年，CAR-T,TCR-T,TIL等免疫疗法的出现已经成为癌症研究最热门的领域之一，从根本上改变了许多患者对疾病的治疗方式，它既让肿瘤患者看到了“治愈”的希望，也让肿瘤治疗步入全新的时代。
一、什么是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)指肿瘤浸润的淋巴细胞。
“在癌症的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。在手术切除的肿瘤组织中，我们发现大部分是肿瘤细胞，也有少部分淋巴细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，它们才是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，也是深藏在肿瘤中的宝藏！--免疫学泰斗，美国癌症研究院的外科主任Steven Rosenberg博士。”
二、为什么自身的TIL细胞无法清除肿瘤癌细胞入侵时，自身的免疫系统会试图打败体内蔓延的肿瘤，而肿瘤中存在的TIL细胞数量直接影响患者的预后，通常，TIL细胞多的患者预后更好，因为TIL细胞在控制癌症进展及治疗中发挥重要的作用。这些细胞虽然珍贵，但却是每个肿瘤患者体内都存在的。那么为什么这些淋巴细胞不能完全清除癌症呢？
展开剩余92%主要有以下两个原因：
癌症细胞“智能隐身”：它们使用各种机制逃避免疫系统监测。换句话说，就像它们戴上了面具，看起来和正常细胞一样，让免疫系统无法识别和杀伤它们。
免疫细胞不堪重负：癌症患者属于免疫低下的人群，体内的免疫细胞数量和活性严重不足，无法战胜数量巨大的癌细胞。研究表明，TILs细胞的数量会随着肿瘤的进展逐渐降低。并且手术后接受的辅助性放化疗在杀伤癌细胞的同时也会杀死正常细胞和体内的免疫细胞。
一项针对黑色素瘤TILs治疗与肿瘤分期的研究发现，T，NK细胞数量都会随着肿瘤的进展显著降低。
三、什么是TIL疗法？TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再应用到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。这种疗法利用能够识别并靶向患者肿瘤的T细胞作为攻克癌症的免疫大军应用到体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法，具有多克隆化，可特异性识别多种新生抗原，个体化，高度特异性，持久性，应用后可形成免疫记忆等特点。
它的开创者是免疫界泰斗Rosenberg及其团队。TIL 疗法的历史可以追溯到 1986 年，当人类 TIL 扩增并注射到小鼠体内时，它们导致肝脏和肺部转移性肿瘤消退。 两年后，罗森伯格及其同事宣布，20 名转移性黑色素瘤患者接受了自身 TIL 输注——这是TIL疗法首次用于人类，初步结果令人鼓舞：11 名患者的肿瘤消退持续 2 至 13 个月，且毒性可逆。
四、TIL疗法与CAR-T疗法有哪些不同？肿瘤的DC，NK细胞疗法已经为大家所熟知，而TILs与CAR-T,TCR-T是基于T细胞的三大疗法，是完全不同于传统细胞疗法的一类新型疗法。其中TILs疗法又是一种赶超CAR-T的新型实体瘤T细胞疗法，首先，TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。
其次，这种新型的疗法不是像传统的简单的扩增应用，而是要确定患者病例中特定的突变。之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。相比之下，CAR-T和TCR-T中用于治疗的T细胞是通过基因转染技术改造的外周血T细胞，是进行修饰而非筛选培养。
最后一点，TILs疗法扩增数量庞大。TILs细胞经过分离筛选后，会加入白细胞介素2进行培养，增加免疫细胞存活的几率，最大限度的扩增免疫细胞，达到数百亿~数千亿级别，确保T细胞的有效性和活性后重新应用到患者体内，这意味着体内的抗癌“兵力”大大增强。
五、TIL细胞疗法可以治疗哪些癌症？无论国内还是国际，TIL疗法正在针对广泛的实体瘤进行大量的临床试验并显示出了卓越的治疗潜力，其中包括：
结肠癌
胆管癌
乳腺癌
人乳头瘤
病毒（HPV）相关的癌症
非小细胞肺癌
头颈部肿瘤
卵巢癌
肉瘤
间变性甲状腺癌
此外，临床前研究表明，其他一些肿瘤，例如上皮性卵巢癌，也可能是这种治疗的良好候选者。
六、TIL疗法的治疗流程是什么？第一步，我们得到病人的肿瘤组织块，其中混杂着体积较大的肿瘤细胞（浅蓝色）以及体积小而圆的T淋巴细胞（红色，绿色，深蓝色）；
第二步，肿瘤样本被运送到专有的GMP设施，在那里TIL被分离并繁殖，将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养，在三周内产生数十亿TIL。
第三步，在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群；
第四步，用病人的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下（红色），其余的丢弃（绿色，深蓝色）；
第五步，用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞（DC）进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL；
第六步，患者开始一周的预处理治疗（清髓）以准备接受TIL.TIL产品作为一次性疗法施用，在TIL应用后立即接受多达6剂白细胞介素2（IL-2），来支持患者体内TIL的生长和激活。
七、横扫肺癌、肠癌、妇科肿瘤等多种实体瘤！TIL疗法真的能“治愈”肿瘤吗？目前，无论国内还是国际上，TIL 细胞免疫疗法除了在黑色素瘤领域创下众多生存奇迹，还在众多常见的实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肺癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌等临床数据都显示出了强大的抗癌活性，成为攻克实体瘤的又一把利剑，将给无数晚期癌症患者带来全新的选择和希望。
近80%患者肿瘤缩小！TIL疗法让晚期肺癌获得完全缓解
这款大名鼎鼎的疗法在国际顶级癌症期刊《癌症探索》杂志发表了一项2 期代号为 IOV-COM-202 研究 (NCT03645928) 的结果，证实了自体肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 细胞疗法 lifileucel (Amtagvi) 在经过大量预处理的晚期或转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中显示出良好的响应，一些患者在治疗后两年多没有出现癌症复发！各类治疗失败后的患者迎来新的抗癌利器！
结果显示：
经过中位随访期 16 个月，lifileucel 的客观缓解率 (ORR) 为 21.4%（n = 6/28）！
值得一提的是，一名 PD-L1 阴性患者在 26.2+ 个月时达到完全代谢反应，这意味着他的靶病灶完全消失。另一名患者在 8.7+ 个月时达到部分缓解，观察到持续反应；两名患者均未接受后续局部或全身治疗。其他 4名患者达到部分缓解（靶病灶缩小30%以上）。此外，19 名 (79.2%) 患者的肿瘤负荷减少。
此外，高达79.2%（19名）的患者在接受研究治疗后肿瘤负荷减轻。缓解持续时间 (DOR) 范围为 1.1+ 至 26.2+ 个月。
12周肿瘤缩小81%！TIL疗法为晚期肺癌患者带来重生曙光
41岁M先生确诊为晚期粘液性肺腺癌，存在KRAS G12D突变，PD-L1表达率为0%，在经过包括卡铂、紫杉醇和派姆单抗在内的三线治疗后病情出现进展。接受TIL治疗后6周病灶显著缩小，12周的影响检查显示，肿瘤竟然缩小了81%！
这项研究数据之所以被认为意义重大，是因为从历史数据看，在化疗进展后接受抗癌“神药”PD-1的有效率也仅为20%左右，而TILs疗法对于化疗和PD-1都耐药的极晚期患者还能达到21.4%，并且还有一名患者肿瘤全部消失！说明这种新型的免疫疗法潜力巨大，是一款有望超越PD-1的更强免疫疗法，给临床上各种治疗耐药后的患者提供了新的选择和希望！
目前，自体肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 细胞疗法 lifileucel (Amtagvi) 在转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的II期试验的初步分析提交FDA审查，有望获得加速批准，早日上市！
一半患者肿瘤缩小！美国国家病症研究院公布最新成果
NCI 中心外科主任Steven A. Rosenberg 教授说：“激素受体阳性的乳腺癌不能引起免疫反应，也不易接受免疫治疗，这是目前的困境。新的研究结果表明，这种形式的免疫疗法可用于治疗一些已经用尽所有其他治疗方案的转移性乳腺癌患者。”
2022 年 2 月 1 日，美国国家癌症研究院公布了TIL疗法治疗晚期乳腺癌的最新数据，并发表在国际知名期刊《临床肿瘤学杂志》上。
在这项对 42 名患有转移性乳腺癌的女性进行的临床试验中，28 名（或 67%）的癌症产生了免疫反应。在适合该疗法的8名患者中，最终有6名患者接受了TILs疗法联合 pembrolizumab（≤ 4 剂）治疗，其中一半患者的肿瘤缩小达到客观缓解，包括1名完全缓解（现在持续超过 5.5 年！）
疾病控制率71%！中国TIL疗法宣战卵巢癌，宫颈等妇科肿瘤
一项由上海知名医疗中心发起的首次在晚期妇科癌症患者中对改良方案产生的 TIL 进行临床试验，并发表在国际知名医学期刊《BMC》上。
这项研究共招募了16 名患有各类晚期妇科癌症（卵巢癌，宫颈癌，子宫内膜癌，腹膜癌）的患者。特别值得一提的是，这些都是既往接受了3-4 种全身治疗（包括化疗，靶向，PD-1 或 CTLA4 抗体治疗）失败的，并且平均有 3-4 个病灶且大多数为巨大病灶的晚期难治性患者。
幸运的是，研究人员成功地从所有入选患者（100%）中扩增了 TIL，16名患者接受了100亿-300亿个能够精准识别肿瘤细胞的TIL细胞。
结果显示：
在 14 名可评估患者中，研究者评估的客观缓解率（ ORR） 为 36%，疾病控制率（DCR） 为 71%，其中 3 名 (21%) 幸运的患者靶病灶肿瘤全部消失，达到完全缓解 (CR)，并且2名患者持续的时间长达1年以上。
让研究人员感到兴奋的是，三名完全缓解的患者分别持续了 19.5、15.4 和 5.2 个月。此外，还有一位部分缓解的患者，一处病变完全消失长达达17个月，而另一处小的非靶病变在TIL应用后1个月出现进展，应用后7个月通过手术切除，至今仍保持临床缓解！
国内的研究人员兴奋的说：“我们的结果为实体瘤的治疗提供了一种新的临床选择”。
中国突破性TIL疗法为卵巢癌患者续写生命奇迹
2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布了GC203前期针对复发性卵巢癌临床试验的最新卓越数据。
结果显示：
2021年9月至2024年1月，20名复发性卵巢癌患者入组，其中18名患者可进行评估。这些患者都是既往平均接受了5种(范围:2-11种)治疗方案失败的难治性患者。截至2024年1月，研究者评估的客观缓解率(ORR)为33.3%(95%CI:16.3-56.3%），其中2位幸运的患者靶病灶全部消失，评效达到完全缓解(CR，11.1%)。疾病控制率(DCR)高达83.3%(95%CI:60.8-94.2%)。同时，中位总生存率(OS)还未达到，12个月总生存率为68.8%(95%CI:49.3-95.9%)。
其中一位幸运的患者确诊为卵巢子宫内膜样癌，在接受包括化疗和PARP抑制剂在内的5种全身治疗后病情进展，于2022年6月应用了19.1×10^8个细胞，肝脏和肺部的转移病灶显著缩小，2022年7月影像检查显示肿瘤靶病灶缩小了66%，达到部分缓解（PR）！
这种国研创新型TIL疗法与美国上市的AMTAGVI™（Lifileucel）不同，所有患者仅需入住普通病房即可接受治疗，TIL细胞应用前无需接受高强度非清髓性清淋预处理，TIL细胞应用后无需应用任何剂量的IL-2。简化后的临床方案仍可保证TIL细胞在患者体内有效增殖，极大避免AMTAGVI™黑框警告相关不良反应（如：治疗相关死亡事件、持续性严重细胞减少症、严重感染、心肺功能和肾功能损伤等）发生风险，大幅提高TIL疗法安全性、便捷性及可及性。
晚期头颈鳞癌9周肿瘤清零：中国TIL疗法改写癌症终局
当所有治疗方案失效，一位经历7年抗癌斗争的头颈鳞癌晚期患者在应用自体肿瘤浸润淋巴细胞后9周实现所有病灶完全消失，TIL疗法让他重获新生！这不仅是中国实体瘤免疫治疗的重大突破，更为全球每年新增70万头颈癌患者点燃了希望之火。
TIL疗法的批准反映了使用自身免疫细胞攻克癌症的免疫治疗领域的重大进展。越来越多的医生将有能力让合适的患者在正确的时间获得个体化”量体裁衣“式的治疗方案！并且随着国家和相关部门的重视，众多国研企业已突破性解决TIL疗法关键共性问题，实现TIL细胞“养得出、养得好、用得起、用得顺”的多层次目标，覆盖多种类型实体肿瘤。相信这些效果好的抗癌疗法都会加快在我国上市和纳入医保的步伐，让更多的百姓获益，我们共同期待！随着更多治疗方案的发展，晚期肿瘤患者将迎来更多治疗选择和希望，我们期待人类攻克癌症的那一天早日到来。
关于生命求索作为国内首家实现「细胞技术+AI+临床服务+软硬件解决方案+人才培养」全链条赋能的平台型企业，生命求索通过十年行业深耕，依托由顶尖专家组成的科研团队与自主创新技术体系，提供细胞“产、学、研、用”整体解决方案。
科研成果转化产品主要有：细胞智能方舱实验室、TIL细胞疗法、免疫细胞、干细胞、外泌体等。
旗下大模型平台： LIFESEEK 生命求索--国内首个基于Deep Seek的细胞产业全链条AI大模型平台。
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